Blessé par un sanglier rendu fou par les démons, le jeune guerrier Ashitaka doit quitter les siens et partir à la recherche du dieu-cerf qui, seul, pourra défaire le sortilège. Au cours de son voyage, Ashitaka rencontre Lady Eboshi, une sacrée femme à la tête d'une communauté de forgerons, qui doit se défendre contre ceux qui lui reprochent de détruire la forêt pour alimenter ses forges. Parmi ses pires ennemis se trouve San, une jeune fille sauvage élevée par des loups, aussi appelée "Princesse Mononoke", la princesse des spectres...

La vie s'écoule paisiblement à Yolcos, belle et prospère ville portuaire de la Grèce antique, lorsque la population est menacée par la colère de Poséidon. Une jeune souris aventurière et le chat qui l'a adoptée vont alors aider à son insu le vieux Jason et ses Argonautes dans leur quête pour sauver la cité. Mais bien plus qu'un coup de main, l'opération les amènera finalement à affronter les créatures mythiques les plus dangereuses de la mythologie et à surmonter tous les dangers à leur place.