Blessé par un sanglier rendu fou par les démons, le jeune guerrier Ashitaka doit quitter les siens et partir à la recherche du dieu-cerf qui, seul, pourra défaire le sortilège. Au cours de son voyage, Ashitaka rencontre Lady Eboshi, une sacrée femme à la tête d'une communauté de forgerons, qui doit se défendre contre ceux qui lui reprochent de détruire la forêt pour alimenter ses forges. Parmi ses pires ennemis se trouve San, une jeune fille sauvage élevée par des loups, aussi appelée "Princesse Mononoke", la princesse des spectres...