Sulli, épouvanteur et Bob, attaché de stress, forment l'équipe la plus performante de l'entreprise Monstre et Cie, la plus grande usine de traitement des cris de Monstropolis. Pour faire tourner l'usine, les monstres ont besoin d'énergie qu'ils puisent dans les cris des enfants qu'ils terrifient pendant la nuit. Mais quand Bouh, une adorable petite fille, vient tranquillement se balader dans cette étrange monde, les monstres sont soudainement pris de panique. Excepté Sulli et Bob, tous les monstres sont persuadés que les enfants sont des poisons pour eux et que tout contact pourrait leur être fatal. Sulli et Bob vont mettre tout en oeuvre pour protéger Bouh et lui permettre de retourner dans sa chambre à coucher.

Alors que Will et Elizabeth sont sur le point de se marier, Jack Sparrow réapparaît et les entraîne - bien malgré eux - dans une nouvelle aventure, plus terrifiante encore que la précédente. Jack a en effet contracté une dette de sang envers le légendaire Davy Jones, capitaine du vaisseau hanté "Le Hollandais volant". Si Jack ne brise pas le pacte maudit qui l'unit à Jones, ce dernier s'emparera de son âme, le condamnant à une éternité de damnation et de servitude. Embarqués contre leur gré dans les mésaventures de Jack, Will et Elizabeth n'hésiteront cependant pas à combattre avec lui contre les monstres marins, cannibales ou autres morts-vivants. Pour couronner le tout, Lord Cutler, chasseur de flibustiers au service de la Compagnie des Indes orientales, part à la recherche d'un coffre maudit dont le contenu pourrait lui assurer le contrôle absolu du Capitaine Jones et donc lui permettre d'éliminer enfin tous les pirates des Caraïbes...