Alors que Will et Elizabeth sont sur le point de se marier, Jack Sparrow réapparaît et les entraîne - bien malgré eux - dans une nouvelle aventure, plus terrifiante encore que la précédente. Jack a en effet contracté une dette de sang envers le légendaire Davy Jones, capitaine du vaisseau hanté "Le Hollandais volant". Si Jack ne brise pas le pacte maudit qui l'unit à Jones, ce dernier s'emparera de son âme, le condamnant à une éternité de damnation et de servitude. Embarqués contre leur gré dans les mésaventures de Jack, Will et Elizabeth n'hésiteront cependant pas à combattre avec lui contre les monstres marins, cannibales ou autres morts-vivants. Pour couronner le tout, Lord Cutler, chasseur de flibustiers au service de la Compagnie des Indes orientales, part à la recherche d'un coffre maudit dont le contenu pourrait lui assurer le contrôle absolu du Capitaine Jones et donc lui permettre d'éliminer enfin tous les pirates des Caraïbes...

La vie du sympathique mais néanmoins dangereux pirate Jack Sparrow bascule lorsque son ennemi juré le Capitaine Barbossa lui vole son navire, le Black Pearl. Quelques temps plus tard, Barbossa attaque la ville de Port Royal où il enlève la ravissante fille du Gouverneur. Jack et Will Turner, un jeune officier secrètement amoureux de la jeune femme, s'embarquent sur la mer des Caraïbes afin de reprendre possession du bateau. Ce que Jack ignore, c'est que Barbossa et son équipage sont victimes d'une malédiction qui les transforme en mort-vivants dès que la nuit tombe. Comment combattre ceux qui sont déjà mort ?