Après avoir disparu pendant presque 20 ans, Rick Sanchez débarque soudainement chez sa fille Beth pour revenir vivre avec elle et sa famille. Si Beth l'accueille chez elle, cette réunion de famille ne ravit pas vraiment son mari Jerry. Celui-ci se méfie de Rick, un scientifique sociopathe qui utilise son garage comme son laboratoire personnel. Dans son labo, Rick travaille sur de nombreux gadgets, dont certains peuvent être considérés comme dangereux. Mais ce n'est pas tout, Rick part également souvent à l'aventure à travers l'univers avec les enfants de Jerry : Morty et Summer.

Une sonde de la NASA s'écrase dans la jungle mexicaine, libérant sur terre des particules d'une forme de vie extra-terrestre. Six ans plus tard, le Mexique et le Costa-Rica sont devenus des zones de guerre désertées par les populations locales, mises en quarantaine et peuplées de créatures monstrueuses. Un photographe est chargé d'escorter une jeune femme à travers cette zone dévastée. Seuls sur la route, ils vont tenter de rejoindre la frontière américaine...

Katie Mitchell, jeune fille passionnée à la créativité débordante, est acceptée dans l'université de ses rêves. Son père Rick décide que toute la famille devrait l'accompagner en voiture pour faire un road-trip mémorable et profiter d'un moment tous ensemble. Le road-trip de la famille Mitchell est soudainement interrompu par une rébellion technologique : partout dans le monde, les appareils électroniques tant appréciés de tous décident qu'il est temps de prendre le contrôle. Avec l'aide de deux robots dysfonctionnels, les Mitchell vont devoir surmonter leurs problèmes et travailler ensemble pour s'en sortir et sauver le monde !